São Milcíades foi o Papa que testemunhou a grande virada histórica do Cristianismo. Durante seu governo, o imperador Constantino publicou o Édito de Milão (313 d.C.), garantindo liberdade religiosa aos cristãos e devolvendo os bens confiscados à Igreja. Milcíades presidiu o primeiro concílio em Latrão para condenar o cisma donatista na África. Ele recebeu de Constantino o Palácio de Latrão, que se tornou a residência oficial dos Papas por séculos.