Poucos documentos restaram de seu governo, mas sabe-se que ele enfrentou a invasão dos Lombardos na Itália, que causou grande destruição. João III esforçou-se para manter a unidade entre as províncias eclesiásticas e concluiu a construção da Basílica dos Santos Filipe e Tiago (atual Basílica dos Doze Apóstolos). Ele passou os últimos anos de vida refugiado nas catacumbas de Roma para evitar as tropas invasoras.