Santo Zeferino governou a Igreja em um tempo de severa perseguição sob o imperador Septímio Severo. Ele contou com o apoio fundamental de seu conselheiro, Calisto, para organizar as catacumbas romanas. Zeferino defendeu a fé contra as complexas heresias monarquistas, que confundiam as pessoas da Santíssima Trindade. Embora tenha sido criticado por alguns intelectuais da época (como Hipólito) por sua falta de formação filosófica, é lembrado por sua paciência e zelo pastoral na proteção dos fiéis mais simples.