Teve um conflito épico com Frederico II, o “Stupor Mundi”, depondo o imperador no Primeiro Concílio de Lyon (1245). Inocêncio IV autorizou o uso da tortura judicial pela Inquisição em casos de heresia através da bula Ad extirpanda. Foi um defensor das missões cristãs na Ásia, enviando legados aos Mongóis.