Durante seu pontificado, ocorreu a Queda do Império Romano do Ocidente (476 d.C.), quando Odoacro depôs Rômulo Augusto. Simplício teve que navegar a transição para o governo dos povos germânicos (arianos), enquanto defendia as decisões de Calcedônia contra a crescente influência do monofisismo no Império do Oriente. Ele transformou o palácio romano no monte Célio na igreja de Santo Estêvão Redondo.