O pontificado de São Símaco foi marcado por um violento cisma interno logo após sua eleição, com a oposição do antipapa Lourenço. A disputa exigiu a intervenção do rei godo Teodorico. Símaco é lembrado por estabelecer regras claras para as eleições papais, proibindo campanhas enquanto o Papa ainda estivesse vivo. Ele trabalhou intensamente no auxílio aos cristãos perseguidos na África pelos vândalos e iniciou a construção de residências próximas à Basílica de São Pedro, que seriam o embrião dos palácios vaticanos.