São Sisto II restaurou a paz com as igrejas da África e da Ásia que haviam tido divergências com seu antecessor. Seu pontificado foi curto, mas heroico: sob o novo decreto do imperador Valeriano, que proibia reuniões cristãs nas catacumbas, ele foi surpreendido por soldados enquanto pregava na Catacumba de Pretextato. Foi martirizado no local junto com quatro de seus diáconos. É um dos mártires mais venerados da Igreja de Roma, citado no Cânon Romano.